南方农村报记者 江玲
通讯员 郝黎 张蓝溪 靳婷
肺癌脑转移是肺癌常见的远端转移，是导致肺癌治疗失败的常见原因之一，也是患者致死的主要原因。广东省人民医院肺癌研究所团队杨衿记教授牵头的《肺癌中枢神经系统转移的分子特征及精准治疗体系的建立和应用》研究项目，采用脑脊液液体活检方式，创建肺癌中枢转移早期诊断-治疗-监测管理体系，提出分子分型指导下肺癌中枢转移的个体化靶向治疗新策略，证实在多发脑转移的EGFR突变患者，精准靶向治疗疗效翻倍，为患者带来显著的生存获益。
在1月12日举办的第四届广东医学科技奖颁奖大会，该项目荣获2022年度广东医学科技奖一等奖。项目取得的创新性成果已纳入多项国际国内的肺癌指南和专家共识。
探索肺癌中枢转移精准治疗
肺癌脑转移向来是临床治疗难题。早在2008年，广东省人民医院肺癌研究所就开启了对预后极差的肺癌中枢转移的临床研究。在该院终身主任吴一龙教授、肺内一科主任杨衿记教授的带领下，经过团队十余年的努力，形成并制定了精准诊治体系。
杨衿记教授介绍，肺癌中枢转移包括脑实质转移、脑膜转移、脊髓和脊髓膜转移。其中脑膜转移的治疗是最具有挑战性的，如果不抗癌治疗，患者生存期可能只有三个月，不到半年。
肺癌中枢转移的诊治涉及多个学科，目前治疗方法主要包括手术治疗、化疗、放疗及靶向治疗等，应根据患者自身条件，神经功能状态，原发肿瘤和脑转移瘤的大小、数目及部位，病理分型、EGFR基因及ALK基因突变等情况，制定最佳的个性化综合治疗。这也是改善患者预后的关键。
杨衿记教授指出，建立肺癌中枢神经系统转移的分子特征及精准治疗体系，主要有三方面的突破：其一，实现个体化诊断，对疾病预测更精准。以往脑膜转移主要靠CT、MR影像学检查，结合症状进行诊断，但诊断率不高，现在强调脑脊液活检，包括细胞学诊断、基因检测、蛋白组学检测等，以预测靶点治疗优势人群，指导临床治疗；其二，有了更精准的分子靶向药，比传统化疗放疗效果更好；其三，通过临床特征、影像、基因谱检测，在开始治疗前有临床分子基因预测预后模型，预测疾病转归，提早进行干预。
本着临床需求开展的系列研究，使肺癌脑膜转移生存期从不足三个月改善到超过半年甚至一年以上，显著改变疗效和转归，为优化临床策略提供高水平循证医学证据。
个体化靶向治疗优于放化疗
据了解，该项目牵头完成了全球首项针对肺癌中枢转移的多中心随机对照试验（BRAIN研究），证实在多发脑转移的EGFR突变患者，精准靶向治疗无疾病进展生存期延长1倍多，疾病进展风险降低44%，毒副作用更低。
杨衿记教授表示，无论是EGFR、ALK、ROS1还是其他驱动基因，只要存在基因突变用上相对应的靶向药，患者总体是获益的。临床上，EGFR突变最为常见，目前的证据也是最多的，三代靶向药用在肺癌脑膜转移，对比传统化疗疗效翻了一倍，也就是说化疗只有30%的疗效，靶向治疗有60%-80%的疗效；化疗有4个月的肿瘤控制时间，靶向治疗就有8个月。
临床观察，晚期肺癌脑转移存在EGFR突变的，用上一线靶向治疗无疾病进展生存期可达到15个月，传统一代靶向药、放疗的方案可能不超过11个月，如果不用靶向药、化疗，仅做放疗可能只有4个多月。
创新成果纳入国际国内指南
针对肺癌中枢转移早期诊断，该项目采用了脑脊液液体活检方式。据了解，肿瘤液体活检是目前国际学界研究的热点，以人体体液作为样本检测肿瘤细胞、循环肿瘤DNA（ctDNA）等。检测脑脊液ctDNA，可以协助脑肿瘤诊断、指导用药和监测疗效。
获取脑脊液样本，需要进行腰椎穿刺。研究团队主要成员江本元博士介绍，以往仅依靠磁共振检查、医生经验，肺癌脑膜转移诊断困难。而脑脊液有独特基因谱，和外周血不一样，了解基因谱才能精准做对应的治疗。对于肺癌晚期病人头晕头痛、怀疑脑膜转移的，主张做脑脊液穿刺，开展细胞学基因分子检测。对伴有EGFR或ALK等驱动基因阳性的肺癌脑转移患者，推荐靶向药作为首选治疗。
目前，腰椎穿刺在肺癌的应用已经得到临床医生和患者的广泛认可，总体安全，有些患者选择在门诊检查，休息4-6小时就可以回家。基于每年数百例的检测样本，广东省人民医院已创建大型脑脊液标本库，为系统研究肺癌中枢转移演化图谱及精准医学研究提供宝贵资源。
项目研究成果已纳入多项国际国内的肺癌指南和专家共识。研究团队也将研究成果推广到基层医院，通过培训基层专科技术人员，使精准治疗广泛应用于肺癌中枢转移。据介绍，该项肺癌中枢转移精准治疗研究成果已在湛江、东莞、汕头、韶关等多家医院推广应用，让更多患者受益。